Câncer da Próstata: mais uma esperança no horizonte

 

A empresa Tokai Pharmaceuticals apresentou há horas dados sobre o uso de Galeterona em pacientes com canceres avançados. O marcador usado, que decide se o medicamento funciona ou não, é o PSA.

Trabalharam com três grupos: no primeiro, os pacientes não respondem mais ao tratamento hormonal; no segundo, além de não responderem, já apresentam metástases detectáveis e no terceiro e último, já não respondem à abiraterona.

Os resultados se referem a 87 pacientes que receberam doses diárias de 2.550 mg.

O que aconteceu com eles?

Entre os 51 que não respondem ao tratamento hormonal, mas não apresentam metástases, 82% tiveram uma redução de trinta por cento ou mais no PSA. Usando um critério mais exigente, uma redução de 50%, a percentagem não cai muito – 75%. Sem dúvida, um excelente resultado. Não sabemos quanto tempo essa redução se manterá.

No segundo grupo, que apresenta metástases, com 39 pacientes, 85% tiveram uma redução de, pelo menos, 30% e 77% uma redução de 50% ou mais. Resultados semelhantes aos do primeiro grupo.

A abiraterona tem sido usada depois dos tratamentos hormonais. Em quinze desses pacientes, 27% tiveram um declínio no PSA, sugerindo que a Galeterona beneficiará poucos pacientes nesse nível.

E os efeitos colaterais? Não foram grandes: os mais comuns são náusea, diarreia, fadiga, falta de apetite etc.

Mais uma esperança.

 

GLÁUCIO SOARES     IESP/UERJ

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MELHORES TESTES, MENOS ERROS

O teste de PSA é tradicionalmente usado para detectar o câncer da próstata. Tem muita utilidade: é fácil de coletar e de analisar, os resultados são apurados rapidamente, com margem de erro conhecida. Não obstante, permite erros, falsos positivos (PSA alto, indicativo de que há câncer, mas não há) e falsos negativos (PSA baixo, indicativo de que não há câncer, mas há). Se feito juntamente com o toque retal, a percentagem dos erros diminui consideravelmente. O PSA, durante muito tempo, foi recomendado e usado regularmente, com o objetivo de detectar o câncer cedo, quando ainda é curável. Porém, os falsos positivos geraram outro tipo de problema, biópsias e mais biópsias (mais caras, difíceis e dolorosas, com alguns efeitos colaterais e também suscetíveis a margem cada vez menos aceitável de erro) e às vezes até tratamentos com a intenção de curar um câncer que não existe. Dai, alguns países e médicos terem passado a não recomendar o exame sistemático de PSA, exceto para pessoas de alto risco (como as que tem pai, tio ou irmão com este câncer).Surgiram outros testes que prometiam as vantagens dos anteriores, sem algumas das desvantagens. Há outros marcadores no sangue que podem reduzir muito a margem de erro. Numa das pesquisas, três outros marcadores foram adicionados, reduzindo – muito – a margem de erro. A percentagem de falsos positivos e de falsos negativos foi reduzida de 32 a nove por cento. Uma queda considerável. Kailash Chadha, do Roswell Park Cancer Institute em Buffalo, N.Y., apresentou os resultados.clip_image001

Os três marcadores são proteínas que circulam no sangue chamadas de cytokines, IL-8, TNF-alpha e sTNFR1.

Essa foi uma pesquisa pequena e requer outra, muito maior, Fase III. Esses testes poderão reduzir os erros, evitar biópsias, tratamentos e medicamentos desnecessários, assim como evitar que cânceres perigosos permaneçam mais tempo desapercebidos.

 

GLÁUCIO SOARES IESP-UERJ

Erros e acertos dos testes de PSA

Uma pesquisa da Clínica Mayo ajuda a entender o atual debate sobre a questão de testar ou não testar sistematicamente a população masculina com o exame de PSA. Acompanharam o grupo, na mediana, durante 16,8 anos. Os homens que tinham PSA inferior a 1 ng/ml não desenvolveram canceres agressivos. Nenhum dos que tinham esse nível desenvolveu uma forma agressiva e perigosa do câncer, ainda que fossem relativamente jovens, com menos de 50 anos. 

Christopher Weight informou a Sociedade Americana de Urologia que a incidência, com PSA’s nesse baixo nível, era <1% entre os com 55 e <3% entre os com 60 anos de idade.

Ou seja, uma só medida de PSA, se for o suficientemente baixa, parece garantir que poucos terão câncer e que esse câncer não causará preocupações porque não será agressivo.

O panorama muda se o PSA estive acima de 1 ng/ml. Olhando os dados resultantes das práticas americanas, concluíram que o risco de que fariam uma biópsia sob recomendação médica era alto. Esses homens devem repetir os testes de ano em ano. Mais prudentes do que o que está sendo proposto, recomendam que os homens de 40 anos com esses baixos níveis só voltem a ser testados aos 55.

Essa pesquisa começou em 1990, com amostra de homens entre 40 e 49 anos do condado de Olmsted, em Minnesota, e foram submetidos ao teste de PSA, toque retal, e um ultrassom através da uretra, quando entraram no programa e a cada dois anos depois disso. O resultado indica que poderiam ter esperado até os 55 para fazer novo teste.

Foram diagnosticados seis casos de câncer da próstata, uma taxa de incidência de 1,6 por mil pacientes/ano; porém se o PSA era igual ou superior a 1, doze pacientes desenvolveram o câncer – uma taxa de incidência de 8,3 por mil pacientes/ano.

Dois homens no grupo mais alto acabaram sendo diagnosticados com uma forma agressiva do câncer, em contraste com nenhum no grupo com PSA mais baixo. Mesmo assim, transcorreu muito tempo: 14,6 anos no grupo de baixo risco e 10,3 no grupo de mais alto risco. 

Esses estudos ajudam a aliviar a pressão sobre aqueles que apresentam um resultado baixo, mas o grosso dos homens não apresenta PSAs tão baixos. 

É por aí que, creio, a implementação de diretrizes progredirá: individualizar o risco por nível de PSA na origem, aliviando uma parcela relativamente pequena dos que tiverem um resultado baixo, recomendando novo teste apenas muitos anos depois, e os com PSAs muito altos, ao contrário, deveriam ser acompanhados frequentemente. Elimina dois grupos extremos, mas o grosso está no meio e, para eles, as diretrizes são menos claras.

Esses estudos permitem concluir que temos necessidade de testes mais exatos que seriam adicionados aos existentes, reduzindo muito os erros; porém também colocam a boca no trombone a respeito das terapias usadas, que, idealmente, deveriam ser substituídas por outras com menos efeitos colaterais.



GLÁUCIO SOARES            IESP/UERJ

 

PSA: testar ou não testar?

O debate continua intenso a respeito das vantagens e desvantagens de testar o PSA de homens de maneira rotineira. Claro que são homens sem sintomas, sem casos de câncer da próstata na família. Como a incidência e a prevalência desse câncer é substancialmente mais elevada entre negros do que entre brancos e asiáticos, ser negro torna recomendável o teste sistemático de PSA. 
Um grupo de estudos, o U.S. Preventive Services Task Force, não recomenda o uso de rotina desse teste a partir de certa idade. Por quê? A resposta é complicada: o teste salvaria poucas vidas e provocaria tratamentos desnecessários, porque um PSA elevado está longe de significar a morte do paciente. Os tratamentos desnecessários têm efeitos colaterais que podem ser pesados, como impotência, incontinência, ataques do coração e até morte com tratamentos que poderiam ser evitados porque a chance de morrer do câncer, na grande maioria dos casos, seria mínima.
Repetindo: homens negros, homens com sintomas do câncer e homens com parentes que têm ou tiveram esse câncer devem ser testados de maneira sistemática. 
O teste de PSA continuará a ser coberto pelo seguro médico público chamado Medicare.
O problema deriva do número de falsos positivos e falsos negativos. As margens de erro que antes eram consideradas aceitáveis, hoje não o são. Testes que reduzam o erro e que permitam separar quem tem alta chance de morrer do câncer dos demais homens resolveriam o problema. Não se trata mais de um teste que indique quem tem o câncer: o PSA em conjunção com o toque retal faz isso com margem aceitável de erro. Porém, a descoberta de que muitos pacientes não morreriam do câncer sem qualquer tratamento requer outro poder, o de separar os casos perigosos dos que podem ser simplesmente acompanhados. Trata-se de isolar os cânceres perigosos, que podem matar o paciente. Há muitas células que podem produzir o câncer da próstata, o que leva a muitos tipos diferentes, alguns letais e muitos indolentes, que crescem devagar e só matariam se os pacientes vivessem bem mais de cem anos. 
Não obstante, um em cada seis homens americanos terá esse câncer. E este câncer, por ser tão comum, é o segundo que mais mata, atrás apenas do câncer do pulmão. Duas pesquisas, uma na Europa e outra nos Estados Unidos chegaram à conclusão de que cinco em cada mil homens morrem deste câncer no prazo de dez anos. Minha crítica a esse raciocínio é que estamos vivendo mais e a taxa nunca chega a zero: ao contrário, parece aumentar depois de quinze ou vinte anos do diagnóstico. A pesquisa europeia concluiu que os testes sistemáticos, rotineiros, salvariam um desses cinco homens.     
O argumento contra se baseia nos erros e efeitos colaterais dos tratamentos. Dois de cada mil homens testados morrerão de um ataque do coração ou de um derrame provocado pelo tratamento, particularmente o hormonal. Além disso, 30 a 40 ficarão temporária ou permanentemente impotentes ou incontinentes em função do tratamento. De cada três mil, um morrerá de complicações durante a cirurgia. 
O debate continua…

GLÁUCIO SOARES        IESP/UERJ

GALETERONE: NOVA ESPERANÇA CONTRA O CÂNCER DA PRÓSTATA

Agora que pesquisadores “descobriram” o câncer da próstata e que a indústria farmacêutica “descobriu” que, cada ano, o número de novos pacientes ultrapassa duzentos e trinta mil somente nos Estados Unidos, há mais interesse e mais investimentos na área. Nada comparável ao investimento massivo feito para controlar o HIV/AIDS mas, mesmo assim, algo a celebrar.

O tratamento de outros cânceres parecia ter um princípio, uma diretriz: após o diagnóstico, se houver uma decisão de tratar o paciente, partia-se com tudo para cima do câncer. Sabemos que cada câncer inclui subtipos, causados por células diferentes e que muitos medicamentos funcionam bem em umas células, mas não em outras. A simultaneidade de tratamentos, muitos dos quais com pesados efeitos colaterais, obedeciam à lógica de que um medicamento de um tipo atacava células deste e daquele tipo, mas não eliminava as demais, que exigiam outro  medicamento e assim por diante.

A última vez que verifiquei, havia 25 tipos de células de câncer da próstata;  embora várias  delas sejam raridades, são muito tipos, constituindo um alvo difícil de eliminar com  um medicamento só.

Uma tendência mais recente é a de incluir vários alvos num medicamento só. Um dos mais recentes dessa tendência se chama galeterone. Ele lança um ataque em três frentes contra o câncer da próstata. Como se tornou habitual, ele se concentra nos pacientes que já não respondem ao tratamento (anti)hormonal. Os primeiros testes, com poucos pacientes, deram resultados promissores. Não é cura, mas poderá ajudar muitos pacientes.

Quais foram esses resultados obtidos por esses pesquisadores baseados em Harvard?

  1. 1.  Primeiro, em mais da metade dos pacientes, houve uma redução no PSA de 30% ou mais. Esse resultado é modesto, mas me diz algumas coisas:
  • ·       Muitos pacientes não respondem a esse medicamento, embora um número maior possa vir a responder com seu aperfeiçoamento;
  • ·       Redução do PSA não é cura. Cura pode haver, se chegarmos a níveis não detectáveis do PSA.  Para esses pacientes que responderam bem ao medicamento, a grande incógnita é: quanto tempo durarão os benefícios? O tempo conta porque, por se tratar de uma população velha, em duas décadas quase todos morrerão de outras causas.
  • 2.  Em onze pacientes (entre 49) houve uma redução substancial, de 50% ou mais do PSA. A lógica da avaliação é a mesma: nem todos respondem assim (alguns não respondem) e a duração desses benefícios é uma incógnita porque sua determinação depende de um acompanhando de uma população maior por muitos anos;

3.  Em alguns pacientes houve redução dos tumores, que representa uma demonstração mais segura de que o medicamento surte efeito, ainda que não cure.

 

· Galeterone funciona simultaneamente em três direções: bloqueia receptores de proteínas que respondem à testosterona;

  1. ·       Reduz o número de receptores nos tumores e
  2. ·       Foca em um enzima que está ligado com os caminhos dos hormônios ligados ao câncer.

Os resultados dessa pesquisa preliminar foram apresentados à American Association for Cancer Research. Outra pesquisa, Fase II, terá mais pacientes e avaliará a eficiência do medicamento, devendo ser começada ainda este ano.

É praxe conduzir um terceiro (e mais caro e demorado) tipo de pesquisa, chamado de FASE III, com um número maior de pacientes e um grupo controle.

Ainda falta bastante até que o medicamento seja aprovado e possa ser vendido, mas, se funcionar, é provável que muitos dos leitores venham a ser beneficiados por ele.

GLÁUCIO SOARES                 IESP/UERJ

A controvérsia sobre o PSA continua

A diferença na sobrevivência entre os pacientes de câncer da próstata nos Estados Unidos e o Reino Unido é preocupante. Segundo a publicação Cambridge First, aos cinco anos depois do diagnóstico a sobrevivência é de 91,9% nos Estados Unidos e de 51,1% no Reino Unido.


Os cientistas de Cambridge creditam essa gigantesca diferença ao uso corriqueiro do PSA nos Estados Unidos, onde há recomendações de que homens com mais de cinqüenta anos sejam testados uma vez por ano. No Reino Unido, a despeito de avanços maiores na medicina preventiva do que nos Estados Unidos, o teste é menos usado – certamente não é parte da rotina de exames anuais de homens.

O teste tem muitos “falsos positivos”, resultados que sugerem câncer onde não há. Em conseqüência, uma percentagem maior de homens enfrentam, desnecessariamente, uma dose cavalar de estresse e muitos são submetidos a procedimentos invasivos, como as biópsias. As biópsias não são apenas invasivas, aumentam o risco de infecções. Por isso, há uma recomendação de um comitê nomeado pelo governo americano de não apoiar os testes anuais de PSA.

Dr Nick Miller-Jones, diretor da empresa UroSens, afirma que sete de cada dez homens com PSA acima da linha de corte não têm câncer. Por isso, essa empresa tenta desenvolver um teste melhor, baseado na urina, que não é invasivo e seria barato. Ele se baseia em outra proteína, a Mcm5, que não está presente na urina de pessoas saudáveis. Esse teste reduz os “falsos positivos” a menos de dois em dez. 

A utilidade do PSA não se limita ao diagnóstico porque permite prognósticos com alguma confiabilidade baseados na mudança do PSA, como a velocidade do PSA e o tempo que o PSA leva para dobrar (PSADT).

Até que tenhamos um teste sem erros, possivelmente mantenhamos mais de um teste e exames: os usados atualmente (PSA e Toque Retal), mesmo quando usarmos o teste de urina a ser produzido pela UroSen.

 

GLÁUCIO SOARES

Subestimando ou superestimando o câncer da próstata

Às vezes, o câncer da próstata é descoberto por acaso; às vezes, é descoberto quando fazemos exames periódicos e às vezes é porque há sintomas (o que muitas vezes significa que o câncer está avançado). Os primeiros exames específicos para verificar se o paciente tem câncer são o de PSA, que é um exame de sangue barato, e o toque retal.

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Um PSA alto e encontrar uma massa sólida no toque retal levantam suspeitas. Até 3 ou 4 ng/ml os clínicos não se preocupam, embora haja falsos negativos; entre esse nível e dez é uma zona cinza, chamada de cinza porque dá de tudo, câncer e não câncer; acima de dez usualmente o médico sugere uma biópsia; se, além do PSA suspeito, o toque retal também revelar uma massa sólida, dura, o médico usualmente faz uma sugestão insistente.

O único erro que meu cirurgião cometeu, que eu saiba, foi afirmar que eu deveria fazer a biópsia “to rule out cancer” – para eliminar a hipótese de câncer. Não elimina. As biópsias são probabilísticas e com certa freqüência produzem falsos negativos. Eu fiz quatro agulhas numa biópsia; depois, como o PSA continuava subindo, mais seis e… nada! Mas, como o PSA continuava subindo, o médico sugeriu mais seis e aí sim, encontraram um adenocarcinoma com um Gleason de 3+3.

O que é o tal de escore Gleason? As células normais são diferenciadas e diferentes partes da célula fazem tarefas diferentes; com o câncer elas ficam mais homogêneas, mais iguais, dedicadas a crescer e crescer, e mais nada. O escore de uma célula pode variar até cinco, o mais alto. No cinco, elas são absolutamente iguais e só fazem crescer. Numa biópsia, há células de tipo diferentes, umas normais, outras não e mesmo as cancerosas também são diferentes umas das outras. Tem células com escores diferentes. A mais freqüente, que tivermos em maior número na amostra dá a primeira parte do escore Gleason, o primeiro número. A segunda mais freqüente fornece o segundo número. Se a mais freqüente for mais ou menos diferenciada, o escore poderá ser 3; se a segunda mais freqüente for totalmente indiferenciada, toda igual, o escore será 5 e o Gleason vai ser definido como 3+5. As células com valor acima de três são consideradas indicadoras de cânceres avançados e/ou agressivos.

Porém, dar um valor a uma célula tem algo de subjetivo. Para maior exatidão, precisamos de testes melhores que excluam a subjetividade.

O Dr. Richard Matern, urólogo no LDS Hospital, constata, como muitos outros já o fizeram, que quando a próstata é removida e examinada por um patologista, com indesejável freqüência o escore Gleason é mais alto do que na biópsia. Significa que o câncer foi “subclassificado” na biópsia. Ora, o escore Gleason é muito importante na determinação do tratamento a ser seguido. Um Gleason baixo pode justificar o chamado “watchful waiting”, estratégia durante a qual os pacientes são acompanhados, fazem testes periódicos, mas não fazem nenhum tratamento. Um Gleason alto, oito ou mais no total, por exemplo, praticamente empurra médico e paciente para um tratamento mais agressivo e mais cedo.

As biópsias melhoraram desde que as fiz, há 16 anos. Usam mais agulhas – um incômodo – e também procurar chegar aos lugares mais difíceis, reduzindo a margem para erros.

A importância de acertar a agressividade é óbvia: tratar agressivamente um câncer indolente possivelmente significa submeter o paciente a efeitos colaterais pesados, como a impotência e a incontinência; não fazê-lo com um paciente portador de um câncer agressivo aumenta o risco de que ele venha a falecer do câncer, embora a maioria dos portadores de cânceres da próstata acabem morrendo de outras causas. Não obstante, um paciente relativamente jovem com um câncer agressivo e avançado requer um tratamento igualmente agressivo e duro, a despeito dos efeitos colaterais.

Essa é a importância de dividir os cânceres em estágios, de acordo com o risco que eles trazem para os pacientes. Para isso, a correção do escore Gleason continua fundamental.

GLÁUCIO SOARES IESP-UERJ